妊娠期巨細(xì)胞病毒感染篩查與處理專家共識(shí)

一、概述

1. 巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）特性：屬皰疹病毒科，其結(jié)構(gòu)與其他皰疹病毒相似，內(nèi)有雙股 DNA，由核衣殼蛋白包裹，外層為含有糖蛋白的脂雙層膜。CMV 主要在成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，幾乎存在于人體各種器官和組織，并可經(jīng)尿液、唾液、血液、痰液、精液、乳汁、宮頸分泌物和大便排出。

2. CMV 的傳播：CMV 感染者和潛伏感染者是傳染源。主要通過密切接觸（包括性接觸）、消化道傳播和母胎垂直傳播。CMV IgG 陰性人群是易感者，目前我國育齡婦女易感者占 5%~10% [1-2] 。CMV 感染無季節(jié)性，但與人種、社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度、衛(wèi)生狀況等密切相關(guān)[3] 。

3. 成人 CMV 感染特點(diǎn)：CMV 感染潛伏期為28~60 d（平均 40 d），原發(fā)感染后 2~3 周可檢測(cè)到病毒血癥，多數(shù)人可產(chǎn)生抗體，但不能完全清除病毒，會(huì)發(fā)展為長期帶毒或潛伏感染，免疫功能正常，通常無臨床表現(xiàn)。機(jī)體免疫功能低下如器官移植、長期使用免疫抑制劑、合并人免疫缺陷病毒感染及妊娠等時(shí)，體內(nèi)病毒復(fù)制可再度活躍，即再激活；也可再次感染外源病毒，即再感染。

二、妊娠期 CMV 的感染狀況

不同國家 CMV 感染率差異較大。歐美發(fā)達(dá)國家孕婦 CMV IgG 陽性率 40%~83%，新生兒出生時(shí)感染率 0.5%~1.3% [3] 。我國北京地區(qū)正常孕婦CMV IgG 陽性率 89.1%~94.9%，CMV IgM 陽性率0.7%~1.7% [1-2] 。通過巢式聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)北京地區(qū)新生兒臍血 CMV DNA，并進(jìn)一步檢測(cè)新生兒尿液確定，先天性感染率為 0.23%；2010 年至 2012年江蘇常州地區(qū)新生兒先天性感染率為 1.59%，其中 82% 為無癥狀感染，但未對(duì)感染嬰兒進(jìn)行隨訪[4] 。2007 年至 2014 年南京及周邊地區(qū)因胎兒嚴(yán)重畸形而終止妊娠的 436 例中，僅 1.6% 確診 CMV 感染[5] 。

妊娠期 CMV 活動(dòng)性感染分為以下 3 種類型：

標(biāo)準(zhǔn)·指南·方案妊娠期巨細(xì)胞病毒感染篩查與處理專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組 《中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會(huì)原發(fā)感染、再激活和再感染。原發(fā)感染為孕前不久或孕期初次感染 CMV，感染前孕婦體內(nèi)不存在CMV IgG。再激活和再感染是指潛伏在體內(nèi)的病原體被重新激活，或再次感染外源病毒。只有 CMVIgG 陰性者才可能發(fā)生原發(fā)感染，IgG 陽性者只可能發(fā)生再激活或再感染。

三、CMV 感染對(duì)子代的影響

CMV通過胎盤、母體分泌物及乳汁傳播給子代。孕期 CMV 經(jīng)胎盤垂直傳播感染胎兒，稱先天性感染或?qū)m內(nèi)感染，是胎兒最常見的病毒感染之一。胎兒感染后可表現(xiàn)為無癥狀、輕微或嚴(yán)重后遺癥，甚至死亡。新生兒生后通過接觸母體分泌物或母乳喂養(yǎng)感染CMV常無癥狀，數(shù)月后轉(zhuǎn)為潛伏感染狀態(tài)[6] 。早產(chǎn)兒更易通過母乳感染 CMV。孕期 CMV 感染對(duì)子代的影響與母體感染類型有關(guān)，原發(fā)感染引起的胎兒感染病情較再激活或再感染者的病情重。

1. 原發(fā)感染：孕期原發(fā)感染孕婦的胎兒先天性感染的發(fā)生率為 30%~50%，且感染的嚴(yán)重程度差異大[3] 。其中 10%~15% 受累胎兒可出現(xiàn)后遺癥。原發(fā)感染者隨孕齡增長，胎兒先天性感染發(fā)生的可能性增加，在孕早、中、晚期宮內(nèi)傳播發(fā)生率分別為 30%、34%~38% 和 40%~72%，但孕中晚期感染后致畸風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，孕早期發(fā)生嚴(yán)重的胎兒先天性感染的可能性大[7] 。孕前 3~8 周 CMV 原發(fā)感染的宮內(nèi)傳播的發(fā)生率為 8.3% [8] 。

CMV 宮內(nèi)感染的胎兒超聲檢查可見腸管回聲增強(qiáng)、側(cè)腦室增寬，顱內(nèi)出現(xiàn)鈣化灶，也可表現(xiàn)為胎兒生長受限、肝臟鈣化點(diǎn)、小頭畸形和胎兒室管膜下囊腫等[9-10] 。對(duì)孕期原發(fā)感染母親的子代平均隨訪 4.6 年發(fā)現(xiàn)，25% 可出現(xiàn)感覺神經(jīng)性耳聾、智商＜ 70、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、癲癇甚至死亡等[11] 。

2. 再激活和再感染：美國孕期 CMV 再激活和再感染的發(fā)病率約高達(dá) 13.5% [7,12] ；而北京和江蘇地區(qū)為 0.7%~2.1% [1-2,4] ，但缺乏全國性的統(tǒng)計(jì)資料。CMV IgG 陽性的婦女，其中 0.2%~2% 孕期可能因再激活和再感染引起宮內(nèi)感染，但胎兒出 現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥少見。孕期再感染 CMV 孕婦的子代中，不足 1%出生時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，約8%在2歲時(shí)可出現(xiàn)后遺癥，如耳聾、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、輕微的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（如小頭畸形），14% 在 5 歲時(shí)出現(xiàn)上述后遺癥，無子代在隨訪期死亡[13-14] 。

3. 母體感染 CMV 后對(duì)胎兒的影響程度：母體CMV 感染后的胎兒受累程度并不相同，胎兒可以不受感染，或受感染的胎兒沒有癥狀，或胎兒感染后出現(xiàn)不同的病理表現(xiàn)。同時(shí)，準(zhǔn)確診斷母體感染也不能預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)生胎兒先天性感染，而是需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。母體 CMV 感染的多胎妊娠中胎兒結(jié)局的不同，提示相同的母體環(huán)境但胎兒受累程度存在個(gè)體差異[15] 。

四、孕前及孕期是否需要進(jìn)行 CMV 篩查

1. 孕前篩查：建議有條件的育齡婦女進(jìn)行孕前篩查 IgG 和 IgM，以明確孕前免疫狀態(tài)，有助于區(qū)分孕期感染類型。對(duì)于孕前活動(dòng)性感染的婦女，可暫不受孕；間隔 6 個(gè)月后可受孕。CMV IgG 抗體篩查陰性的婦女，可引起重視并采取一定的保護(hù)措施。

2. 孕期篩查：不建議對(duì)孕婦常規(guī)進(jìn)行 CMV 篩查有以下原因。（1）我國目前育齡婦女 CMV IgG陽性率＞ 90%，孕期原發(fā)感染少見。已有的胎兒畸形研究中，因 CMV 感染所致罕見，缺乏全面篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益分析。（2）我國各地區(qū) CMV IgG和 IgM 檢測(cè)方法不一致。對(duì)于定性檢查，檢測(cè)可靠性尚需進(jìn)一步提高。（3）CMV IgG 和 IgM 均陽性，抗體親合力處于高低親合力之間時(shí)，有時(shí)也難以確定是原發(fā)感染還是再激活或再感染，況且許多機(jī)構(gòu)不能檢查親合力。（4）即使確定宮內(nèi)感染，在缺乏胎兒影像學(xué)檢測(cè)異常表現(xiàn)的情況下，也難以確定進(jìn)一步的臨床處理。（5）篩查孕婦 CMV IgM 有局限性，可能與其他病毒有交叉反應(yīng)，感染后長時(shí)間持續(xù)低水平陽性，需動(dòng)態(tài)檢測(cè) IgG 變化。

五、孕期哪些情況需進(jìn)行 CMV 篩查及其如何篩查

1. 具有以下情況的高危孕婦[3]需進(jìn)行 CMV 篩查：（1）胎兒超聲檢查提示以下異常：胎兒生長受限、腦鈣化、小頭畸形、室管膜囊腫、腦室增寬、腸管強(qiáng)回聲、肝大或鈣化、腹水、心包積液，腎臟強(qiáng)回聲、胎盤增厚或鈣化、胎兒水腫等；（2）孕前曾進(jìn)行病毒篩查，明確CMV IgG陰性者，孕20周前需要復(fù)查。

2. 篩 查 方 法： 同 時(shí) 檢 測(cè) 外 周 血 CMV IgG 和IgM 抗體。因只檢測(cè) IgM 時(shí)易出現(xiàn)假陽性，特別是低滴度陽性者，故不能只檢測(cè) CMV IgM，且有條件地區(qū)應(yīng)盡可能采用定量檢測(cè)方法。必要時(shí)，間隔3~4 周后復(fù)查，以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) CMV IgG。不能確定感染類型者，應(yīng)行 CMV IgG 抗體親合力檢查。

六、如何確定母體 CMV 感染類型

1.CMV IgG 和 IgM 抗體：根據(jù)抗體檢查結(jié)果，可進(jìn)行初步診斷。CMV IgM 陰性、IgG 陽性，提示潛伏感染；CMV IgM 和 IgG 均陽性，提示活動(dòng)性感染；CMV IgM 陽性，但 IgG 陰性，可能是感染早期或者 IgM 假陽性，需間隔 1~2 周后復(fù)查。如果仍然為 IgM 陽性、但 IgG 陰性，說明 IgM 為假陽性；如果 IgG 轉(zhuǎn)為陽性，不管 IgM 是陽性還是陰性，說明為原發(fā)感染，而且為感染早期。需要指出的是CMV 抗體定性檢查的準(zhǔn)確性存在一定誤差，臨床診斷時(shí)應(yīng)盡可能定量檢測(cè) CMV 抗體，必要時(shí)檢測(cè)IgG 親合力。

有條件的醫(yī)院應(yīng)定量檢測(cè)抗體滴度。同時(shí)檢測(cè)間隔 3~4 周留取的前后 2 份母體血液樣本的 CMVIgG 滴度，是診斷原發(fā)感染的關(guān)鍵。CMV IgG 由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或者從低水平明顯升高至 4 倍以上（如滴度從 1 ∶ 4 升至 1 ∶ 16），是診斷原發(fā)感染的證據(jù)[7] 。

對(duì)孕期CMV IgM和IgG均陽性的活動(dòng)性感染，需要鑒別是原發(fā)感染還是再激活或再感染。如果有孕前篩查結(jié)果，則有助于診斷。孕前 CMV IgG 陽性，孕期的活動(dòng)性感染即為再激活或再感染；如果孕前6 個(gè)月內(nèi) CMV IgG 陰性，孕期的活動(dòng)性感染為原發(fā)感染。如果孕前未篩查，通過檢測(cè) CMV IgG 親合力指數(shù)（avidity index，AI），有助于鑒別診斷[16] 。

2. IgG 抗體親合力：是指所有特異性 IgG 抗體與抗原總的結(jié)合能力，即抗體與抗原結(jié)合的牢固程度。AI 是指抗體與抗原結(jié)合力的相對(duì)值。原發(fā)感染時(shí)，產(chǎn)生的抗體與抗原的結(jié)合不夠牢固，為低 AI；隨著時(shí)間的推移，抗體與抗原的結(jié)合力增加，故既往感染、病毒再激活或再感染時(shí)，抗體與抗原結(jié)合牢固，抗體親合力隨之增高，為高 AI。因此，低AI（≤ 30%）提示感染發(fā)生在 3~4 個(gè)月之內(nèi)，提示原發(fā)感染；高 AI （＞ 50%）提示感染發(fā)生 6 個(gè)月以上，多數(shù)為再激活或再感染；如果 AI 為 30%~50%，需隨訪[17] 。只有 CMV IgM 和 IgG 均為陽性時(shí)，才需要檢測(cè) CMV IgG 的 AI。

3. 母體外周血 CMV DNA 檢測(cè)的意義：孕婦外周血 CMV DNA 陽性是 CMV 感染的直接指標(biāo)。用熒光定量 PCR 方法檢測(cè) CMV DNA，陽性時(shí)可診斷活動(dòng)性 CMV 感染，但不能區(qū)分感染類型，但因外周血 CMV DNA 陽性率低，故通常不建議通過檢測(cè)外周血 CMV DNA 診斷母體活動(dòng)性感染。

七、如何診斷胎兒 CMV 宮內(nèi)感染

胎兒超聲檢查出現(xiàn)前述表現(xiàn)，且母體抗體檢測(cè)結(jié)果提示活動(dòng)性感染，特別是懷疑母體原發(fā)感染時(shí)，必須確定胎兒是否感染。CMV 宮內(nèi)感染具體篩查和診斷流程見圖 1。

1. 宮內(nèi)感染的診斷方法：常用羊水穿刺抽取羊水 2~3 ml，常規(guī)離心后取沉淀（包括羊水中的細(xì)胞）用熒光定量 PCR 檢測(cè) CMV DNA，敏感性高，特異性為 97%~100%。由于 CMV 在胎兒腎小管上皮復(fù)制最活躍，且隨胎尿排入羊水，故羊水中病毒載量最高。需要注意的是，因胎兒感染后病毒復(fù)制并排到羊水的時(shí)間需要 6~7 周，故羊水穿刺的最佳時(shí)機(jī)為孕≥ 21 周或明確母體感染后≥ 6~7 周[18] ；而羊水穿刺的孕周＜ 21 周，因胎兒經(jīng)腎臟排出的病毒量少，容易出現(xiàn)假陰性。

2. 羊 水 CMV DNA 結(jié) 果 判 定： 若 羊 水 CMVDNA 陰性基本可以排除宮內(nèi)感染，或感染后不發(fā)病或癥狀極輕[19] 。羊水病毒載量的高低是否與胎兒感染嚴(yán)重程度相關(guān)，目前尚存在爭議。因此，應(yīng)該告知孕婦，羊水穿刺只能基本明確胎兒有無感染，而無法確定感染的嚴(yán)重程度。

3. 臍血 CMV DNA 的檢測(cè)：陽性率明顯低于羊水，且臍血穿刺的技術(shù)要求高、易出現(xiàn)并發(fā)癥，故不建議通過臍血穿刺診斷 CMV 宮內(nèi)感染[20] 。

八、如何管理母胎 CMV 感染

1. 孕期監(jiān)測(cè)：確定孕婦活動(dòng)性 CMV 感染后，應(yīng)轉(zhuǎn)至具有進(jìn)一步侵入性產(chǎn)前診斷能力的醫(yī)院診治。如果存在宮內(nèi)感染，且影像學(xué)檢查確定胎兒存在結(jié)構(gòu)異常，應(yīng)告知孕婦及家屬，胎兒畸形或其他病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)與孕婦及家屬討論是否繼續(xù)妊娠。即使未發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常，仍需告知孕婦及家屬，少數(shù)胎兒可能有感覺神經(jīng)性耳聾、視網(wǎng)膜病變或潛在智力發(fā)育受損等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)超聲以評(píng)估胎兒解剖結(jié)構(gòu)（如腦室）及生長發(fā)育情況，必要時(shí)進(jìn)行胎兒 MRI 檢查。

2. 抗病毒治療：對(duì)于明確為孕期活動(dòng)性 CMV感染者，因抗病毒治療對(duì)預(yù)防或減輕宮內(nèi)感染均無效，故通常不建議使用[7] ?？共《舅幬飪H對(duì)獲得性免疫缺陷綜合征或器官移植后的孕婦使用，目的不是防治宮內(nèi)感染，而是為了減輕 CMV 對(duì)孕婦的損害，保護(hù)孕婦自身。

九、如何預(yù)防孕期 CMV 感染

1. CMV 感染高危人群：CMV IgG 陰性者、家中有幼兒的孕婦、幼兒教師等。

2. 主要預(yù)防策略：目前尚無有效疫苗。CMVIgG 陰性者應(yīng)減少與病毒接觸的機(jī)會(huì)。我國的原發(fā)感染多數(shù)發(fā)生在嬰幼兒[21] ，其唾液和尿液含有大量病毒，孕期避免或減少與嬰幼兒接觸，注意個(gè)人衛(wèi)生、經(jīng)常洗手或手消毒，可避免孕期原發(fā)感染或再感染。孕期合理休息、營養(yǎng)、放松心情，有利于維持正常的免疫力，可減少再激活[22] 。